Comenzado por Juan de Setién Güemes, es obra principalmente de Andrés García de Quiñones, que lo finaliza en 1730, con participación también de Joaquín de Churriguera.
Las columnas imitan a las de la fachada de la iglesia. La situación de los arcos del piso bajo, arrancando a la altura de las basas de las grandes columnas, encuentra su precedente en el renacimiento italiano.
Los poderosos fustes de las pilastras sostienen una pequeña galería desproporcionada con la robustez y fuerza de éstas, por lo que la visión arquitectural de sostén y apoyo se transforma en visión escultórica del patio.
El claustro se organiza mediante columnas de orden compuesto gigantes que abarcan los dos pisos. El piso superior se concebía originariamente abierto y fue cerrado en 1733, “aunque fuera perdiendo algo de la hermosura, pues debía prevalecer la comodidad de los sujetos”, evitando así el frío y el calor, según expresaba el propio responsable del colegio. El cerramiento consta de una pared traslúcida, provista de un balcón sobremontado por una claraboya oval, que otorga una gran luminosidad al interior.
