La Orden Militar de Santiago fue una orden religiosa y militar surgida en el siglo XII en el Reino de León. No obstante, su origen es confuso, debido a la doble fundación que tuvieron las órdenes militares. La primera fundación fue militar, cuando en el año 1170 el rey Fernando II de León encargó a un grupo de caballeros conocidos como los los Fratres la defensa de la ciudad de Cáceres (que tuvieron que abandonar al ser conquistada por los musulmanes). La fundación religiosa hay que atribuírsela al rey Alfonso VIII de Castilla, con la aprobación del papa Alejandro III mediante una bula otorgada el 5 de julio de 1175.
Los caballeros de la Orden de Santiago aceptaron los votos de pobreza y obediencia. Sin embargo, al organizarse por la regla de los agustinos en vez de la del Císter, sus miembros no estaban obligados a hacer voto de castidad y pudieron contraer matrimonio (casados eran algunos de sus fundadores), aunque la bula del papa Alejandro III recomendaba el celibato. En los Estatutos de la fundación de la orden se precisaba: «En conyugal castidad, viviendo sin pecado, semejan a los primeros padres, porque mejor es casar que quemarse».
Alfonso VIII le cedió Uclés (1174), siendo desde entonces la casa principal de la orden, Moya y Mira (1211), a las que se unirían posteriormente Osa, Campo de Criptana, Pedro Muñoz, Montiel y Alhambra.
Los caballeros de Santiago participaron en la reconquista de las comarcas de Teruel y Castellón y combatieron en la batalla de las Navas de Tolosa (1212). Los monarcas castellanoleoneses les concedieron privilegios que permitieron a la orden repoblar extensas regiones de Andalucía y Murcia.
Durante el siglo XV, la orden traslado su radio de acción a Sierra Morena y toman como lugar habitual de residencia de sus maestres la población de Llerena (Badajoz), proporcionando un alto crecimiento tanto en esta población como en los alrededores.
Con el paso del tiempo y la finalización o ralentización de la Reconquista, la Orden de Santiago se vio implicada en las luchas internas de la Corona de Castilla. Al mismo tiempo, los inmensos bienes de la orden, la obligó muchas veces a sostener las encontradas pretensiones de la corona. También, siendo el cargo de gran maestre de tal influencia, las luchas y banderías internas eran frecuentes para alcanzar tal dignidad. Hasta tal punto habían desacreditado la orden estos escándalos, que a la muerte del gran maestre Alonso de Cárdenas en 1493, los Reyes Católicos hallaron excusa para pedir a la Santa Sede una providencia capaz de poner término a los escándalos al tiempo que subrayaban los grandes gastos que la guerra de Granada había supuesto a la corona.
Así, los reyes suplicaron a Alejandro VI que les concediese la administración del gran maestrazgo de la orden, medida que podía considerarse como de necesidad y al mismo tiempo como una especie de recompensa de sus grandes sacrificios por la fe católica. Accedió aquel a la demanda, y con bula del mismo año dio a los Reyes Católicos la administración de la suprema dignidad de la Orden de Santiago.
Tras la muerte de Fernando el Católico, sucedió en la administración el emperador Carlos I, en cuyo tiempo el papa Adriano VI unió para siempre a la corona de España los maestrazgos de Santiago, Calatrava y Alcántara (1523). Hasta entonces, el gran Maestre de Santiago era elegido por el consejo de los trece, así llamado porque lo componían trece caballeros designados de entre los gobernadores y comendadores de la orden.
En Salamanca según Villar y Macias la Orden se estableció en una casa situada en el Patio Chico y otra en la calle de Balmes. Más tarde la orden unió sus sedes locales en una casa junto al Hospital de Expósitos. De este lugar la orden se estableció en el Colegio del Rey o de Santiago.
