Fundado hacia 1500 por el obispo de Málaga (de 1500 a 1518), Diego Ramírez de Villaescusa (o de Fuenleal) (1459-1537), natural de Villaescusa de Haro, Cuenca, y antiguo alumno de Salamanca, como Colegio de Santiago el Zebedeo. Pasó a llamarse Colegio de Cuenca o del obispo de Cuenca, por haber sido su fundador obispo de esa ciudad (de 1518 a 1537) y para distinguirlo de otro colegio con el mismo nombre, el conocido como del Arzobispo o Fonseca. Tras una serie de intentos de reforma en el reinado de Carlos III, entre 1771 y 1777, el colegio se extingue en 1796.
El edificio, construído en el siglo XVI, fue destruido por los franceses hacia 1810 para construir las defensas de Salamanca.
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