Edificado en el siglo XVI, fue destruido por los franceses hacia 1812 para construir las defensas de Salamanca. Fue en este convento donde Fray Luis de León vivió en Salamanca y en su claustro es donde fue enterrado. En 1744 sufrió un incendio donde se destruyó una imagen de Fray Luis que se encontraba en el claustro, pero su destrucción llegó con las tropas francesas.
Tras la desamortización de Mendizabal sus restos fueron usados para reformar el Convento de las Comendadoras de Santiago. La reforma buscaba convertir el antiguo convento en carcel. El resultado fue la antigua carcel que se situaba en la Cuesta se Sancti Spiritus, inaugurada en 1843.
