Según la leyenda el obispo Alonso de Fonseca y Ulloa vino a Salamanca a un congreso diocesano acompañado de su amante gallega Juana Pimentel «La Salina». El obispo trató de que las diferentes familias nobles de la ciudad le ofrecieran cobijo durante su estancia, pero las diferentes apellidos relevantes le negaron la entrada en sus casas. El obispo se enfadó tanto que decidió hacer construir el Palacio de la Salina con una decoración interior que representara a los principales nobles de Salamanca de forma monstruosa.
Esta es la leyenda pero el palacio fue hecho construir realmente por Rodrigo de Messía Carrillo (o Mejía), casado con doña Mayor de Fonseca y Toledo; el primogénito heredó la mayoría de los bienes, pero la madre quiso legar a su segundo hijo, Juan Alonso de Fonseca, algunos bienes aportados por ella al matrimonio y, entre ellos, el palacio (y es muy posible que el hijo adoptase el apellido de la familia de su madre por esta razón); del parecido de nombres vino el embrollo. Ésta es también la causa de que el escudo de los Fonseca esté en la fachada y de que el palacio también sea conocido como Palacio de Fonseca. Edificado en 1538.
Otra leyenda relativa al edifico es que el nombre de palacio se debe al marquesado de Salinas.
Debe su nombre a que era la sede del Estanco de la Sal y su disposición, abierta a la calle, parece demostrar que es un edificio construido desde sus inicios para ser público y no destinado a vivienda.
El edificio fue construido según el estilo plateresco con elementos italianos, Airosa fachada, patio con arcos, capiteles y ménsulas de gran interés. El arquitecto fue Rodrigo Gil de Hontañón. Uno de los medallones muestra a una mujer con un pecho al aire y una serpiente, que representa a Cleopatra.
Desde 1884 es la sede de la Diputación Provincial de Salamanca, la institución que lo compró en 1881. El edificio había sido depósito de sal hasta 1880.