La iglesia fue fundada en el siglo XII concretamente en el año 1190. Alfonso IX la donó el 22 de julio de 1223 a la Orden de Santiago quien a su vez se la donaron a don Martín Alfonso (hijo de Alfonso IX), este a su vez lo donó definitivamente en 1269 a las monjas del convento de Santa Ana.
La iglesia fue restaurada a mediados del siglo XVI, conjugando la estructura gótica con la decoración plateresca. En el interior, destaca el coro y la capilla con un artesonado mudéjar de los siglos XV y XVI, el Cristo de los Milagros (siglo XIV) así como el retablo mayor y el sepulcro de Martín Alfonso y de María Méndez. El retablo obra de Antonio Paz muestra escenas de la batalla del Clavijo, en la que aparece el apóstol Santiago.
Interior gótico y exterior renacentista. Interesantes tumbas y retablos. Capilla del Cristo de los Milagros con artesanado morisco siglo XVI.
En su exterior, sobresale la portada renacentista con una importante decoración escultórica en la que se narran los seis triunfos de Petrarca, posee unos medallones con los bustos de San Pedro y San Pablo y una escena de Santiago matamoros en la batalla de Clavijo. Las monjas sostenían que el apostos Santiago prometió dar la victoria a los cristianos en la batalla si el primero de los cristianos que falleciera en la batalla donaba sus bienes al convento.
El convento de Santa Ana acogió a las esposas de los caballeros salmantinos que partían a la guerra, motivo por el cual las monjas adoptaron el nombre de Comendadoras. La adscripción de este convento a la Orden de Santiago hizo que fuera llamado de las Comendadoras de Santiago.
Despues de la desamortización de Mendizabal el convento fue transformado en cárcel, con el paso del tiempo acogería también otros servicios (policía municipal, audiencia, etc.). En el año 1972 quedo totalmente derribado construyendo en el solar un edificio nuevo y se abrió una nueva calle denominada Ronda de Santi-Spiritus entre la capilla del Santísimo Cristo de los Milagros y el nuevo edifico que llega a la Gran Vía.
Dirección: Rda. de Sancti-Spíritus, 24, bajo, 37001 Salamanca
Teléfono: 923 32 70 88
Cristo de los Milagros
El Cristo de los Milagros es una talla del siglo XIV, que sale en procesión en el mes de mayo o junio por las calles de Salamanca.